Mèsi paske ou te vizite nature.com. Vèsyon navigatè w ap itilize a gen yon sipò CSS limite. Pou pi bon eksperyans lan, nou rekòmande pou w itilize dènye vèsyon navigatè a (oswa dezaktive mòd konpatibilite nan Internet Explorer). Anplis de sa, pou asire sipò kontinyèl, sit sa a p ap gen ladan estil oswa JavaScript.
Yo te sentetize klori senton 3-(antrasen-9-il)-2-syanoakriloil 4 la epi yo te itilize li pou sentetize yon varyete konpoze etewosiklik trè aktif atravè reyaksyon li avèk divès nikleofil nitwojèn. Yo te karakterize estrikti chak konpoze etewosiklik sentetize a an pwofondè lè l sèvi avèk analiz spektroskopik ak elemantè. Dis nan trèz nouvo konpoze etewosiklik yo te montre yon efikasite ankourajan kont bakteri rezistan a plizyè dwòg (MRSA). Pami yo, konpoze 6, 7, 10, 13b, ak 14 te montre pi gwo aktivite antibakteri ak zòn inibisyon pre 4 cm. Sepandan, etid docking molekilè yo te revele ke konpoze yo te gen diferan afinite lyezon ak pwoteyin 2a ki mare penisilin (PBP2a), yon sib kle pou rezistans MRSA. Gen kèk konpoze tankou 7, 10 ak 14 ki te montre yon pi gwo afinite lyezon ak estabilite entèraksyon nan sit aktif PBP2a a konpare ak ligand kinazolinòn ko-kristalize a. Okontrè, konpoze 6 ak 13b te gen pi ba nòt docking men yo te toujou montre yon aktivite antibakteri siyifikatif, ak konpoze 6 ki te gen pi ba valè MIC (9.7 μg/100 μL) ak MBC (78.125 μg/100 μL). Analiz docking la te revele entèraksyon kle tankou lyezon idwojèn ak π-anpile, patikilyèman ak rezidi tankou Lys 273, Lys 316 ak Arg 298, ki te idantifye kòm entèraji ak ligand ko-kristalize nan estrikti kristal PBP2a. Rezidi sa yo esansyèl pou aktivite anzimatik PBP2a. Rezilta sa yo sijere ke konpoze sentetize yo ka sèvi kòm dwòg anti-MRSA pwomètè, sa ki mete aksan sou enpòtans pou konbine docking molekilè ak byotès pou idantifye kandida terapetik efikas.
Nan premye ane syèk sa a, efò rechèch yo te sitou konsantre sou devlope nouvo pwosedi ak metòd senp pou sentèz plizyè sistèm etewosiklik inovatè ak aktivite antimikwòb lè l sèvi avèk materyèl depa ki fasil pou jwenn.
Pati akrilonitril yo konsidere kòm materyèl depa enpòtan pou sentèz anpil sistèm etewosiklik remakab paske yo se konpoze trè reyaktif. Anplis, dérivés klori 2-syanoakriloil yo te lajman itilize nan dènye ane yo pou devlopman ak sentèz pwodwi ki gen enpòtans vital nan domèn aplikasyon famakolojik, tankou entèmedyè dwòg1,2,3, prekisè ajan anti-VIH, antiviral, antikanser, antibakteri, antidepresè ak antioksidan4,5,6,7,8,9,10. Dènyèman, efikasite byolojik antrasèn ak dérivés li yo, ki gen ladan pwopriyete antibyotik, antikanser11,12, antibakteri13,14,15 ak ensektisid16,17, te atire anpil atansyon18,19,20,21. Konpoze antimikwòb ki gen pati akrilonitril ak antrasèn yo montre nan Figi 1 ak 2.
Selon Òganizasyon Mondyal Lasante (OMS) (2021), rezistans antimikwòb (AMR) se yon menas mondyal pou sante ak devlopman22,23,24,25. Pasyan yo pa ka geri, sa ki lakòz sejou lopital ki pi long ak bezwen pou medikaman ki pi chè, osi byen ke ogmantasyon mòtalite ak andikap. Mank antimikwòb efikas souvan mennen nan echèk tretman pou divès enfeksyon, sitou pandan chimyoterapi ak gwo operasyon.
Selon rapò Òganizasyon Mondyal Lasante an 2024, Staphylococcus aureus rezistan a metisilin (MRSA) ak E. coli enkli nan lis patojèn priyoritè yo. Tou de bakteri yo rezistan a anpil antibyotik, kidonk yo reprezante enfeksyon ki difisil pou trete ak kontwole, epi gen yon bezwen ijan pou devlope nouvo konpoze antimikwòb efikas pou adrese pwoblèm sa a. Antrasèn ak dérivés li yo se antimikwòb byen koni ki ka aji sou bakteri Gram-pozitif ak Gram-negatif. Objektif etid sa a se sentetize yon nouvo dérivés ki ka konbat patojèn sa yo ki danjere pou sante.
Òganizasyon Mondyal Lasante (OMS) rapòte ke anpil patojèn bakteri yo rezistan a plizyè antibyotik, tankou Staphylococcus aureus rezistan a metisilin (MRSA), yon kòz enfeksyon komen nan kominote a ak nan anviwònman swen sante yo. Pasyan ki gen enfeksyon MRSA yo rapòte yo gen yon to mòtalite 64% pi wo pase moun ki gen enfeksyon ki sansib a dwòg. Anplis de sa, E. coli poze yon risk mondyal paske dènye liy defans kont Enterobacteriaceae rezistan a carbapenem (sa vle di, E. coli) se kolistin, men yo te rapòte bakteri rezistan a kolistin nan plizyè peyi dènyèman. 22,23,24,25
Se poutèt sa, dapre Plan Aksyon Mondyal Òganizasyon Mondyal Lasante sou Rezistans Antimikwòb26, gen yon bezwen ijan pou dekouvri ak sentèz nouvo antimikwòb. Anpil atik pibliye te mete aksan sou gwo potansyèl antrasèn ak akrilonitril kòm ajan antibakteri27, antifonjik28, antikanser29 ak antioksidan30. Nan sans sa a, nou ka di ke dérivés sa yo se bon kandida pou itilize kont Staphylococcus aureus rezistan a metisilin (MRSA).
Revizyon literati anvan yo te motive nou pou sentetize nouvo dérivés nan klas sa yo. Se poutèt sa, etid sa a te gen pou objaktif pou devlope nouvo sistèm etewosiklik ki genyen pati antrasèn ak akrilonitril, evalye efikasite antimikwòb ak antibakteri yo, epi envestige entèraksyon lyezon potansyèl yo ak pwoteyin 2a ki mare penisilin (PBP2a) pa akoplaj molekilè. Baze sou etid anvan yo, etid sa a te kontinye sentèz, evalyasyon byolojik, ak analiz konpitasyonèl sistèm etewosiklik yo pou idantifye ajan Staphylococcus aureus rezistan a antimetisilin (MRSA) pwomètè ki gen yon aktivite inibitwa PBP2a pisan31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Rechèch aktyèl nou an konsantre sou sentèz ak evalyasyon antimikwòb nouvo konpoze etewosiklik ki gen pati antrasèn ak akrilonitril. Yo te prepare klori 3-(antrasèn-9-il)-2-syanoakriloil 4 epi yo te itilize li kòm yon blòk pou konstwi nouvo sistèm etewosiklik.
Yo te detèmine estrikti konpoze 4 la lè l sèvi avèk done espektral yo. Espèk 1H-NMR la te montre prezans CH= a 9.26 ppm, espèk IR la te montre prezans yon gwoup karbonil a 1737 cm−1 ak yon gwoup siyano a 2224 cm−1, epi espèk 13CNMR la te konfime tou estrikti pwopoze a (gade seksyon eksperimantal la).
Sentèz klori 3-(antrasen-9-il)-2-syanoakriloil 4 la te reyalize pa idwoliz gwoup aromatik 250, 41, 42, 53 yo avèk solisyon idroksid sodyòm etanolik (10%) pou bay asid 354, 45, 56 yo, ki te trete apre sa avèk klori tionyil nan yon beny dlo pou bay dérivés klori akriloil 4 la nan yon gwo sede (88.5%), jan yo montre nan Figi 3.
Pou kreye nouvo konpoze etewosiklik ki gen efikasite antibakteriyèl yo te espere a, yo te fè reyaksyon klori asil 4 ak divès dinikleofil.
Yo te trete klori asid 4 la avèk idrat idrazin a 0° pandan inèdtan. Malerezman, yo pa t jwenn pirazolòn 5. Pwodwi a se te yon dérivés akrilamid ki gen estrikti yo te konfime pa done espektral. Espèk IR li a te montre bann absòpsyon C=O a 1720 cm−1, C≡N a 2228 cm−1 ak NH3 a 3424 cm−1. Espèk 1H-NMR a te montre yon siyal singlet echanj pwoton olefin yo ak pwoton NH3 yo a 9.3 ppm (gade Seksyon Eksperimantal).
De mòl klori asid 4 te reyaji avèk yon mòl fenilidrazin pou bay dérivé N-fenilakriloil-idrazin 7 nan yon bon rannman (77%) (Figi 5). Estrikti 7 la te konfime pa done spektroskopi enfrawouj, ki te montre absòpsyon de gwoup C=O nan 1691 ak 1671 cm−1, absòpsyon gwoup CN nan 2222 cm−1 ak absòpsyon gwoup NH nan 3245 cm−1, epi spectre 1H-NMR li a te montre gwoup CH nan 9.15 ak 8.81 ppm ak pwoton NH nan 10.88 ppm (gade seksyon eksperimantal).
Nan etid sa a, yo te envestige reyaksyon klori asil 4 ak 1,3-dinykleofil yo. Tretman klori asil 4 ak 2-aminopiridin nan 1,4-dioksan ak TEA kòm baz nan tanperati chanm te bay dérivés akrilamid 8 (Figi 5), ke yo te idantifye estrikti li lè l sèvi avèk done espektral. Espèk IR yo te montre bann absòpsyon syano ki etann nan 2222 cm−1, NH nan 3148 cm−1, ak karbonil nan 1665 cm−1; espèk 1H NMR yo te konfime prezans pwoton olefin nan 9.14 ppm (gade Seksyon Eksperimantal).
Konpoze 4 reyaji avèk tioure pou bay pirimidinetyon 9; konpoze 4 reyaji avèk tiosemikarbazid pou bay dérivés tiopirazòl 10 (Figi 5). Estrikti konpoze 9 ak 10 yo te konfime pa analiz espektral ak elemantè (gade seksyon eksperimantal la).
Yo te prepare Tetrazin-3-tiyòl 11 la pa reyaksyon konpoze 4 avèk tiyokarbazid kòm yon 1,4-dinykleofil (Figi 5), epi yo te konfime estrikti li pa spektroskopi ak analiz elemantè. Nan spectre enfrawouj la, lyezon C=N lan te parèt nan 1619 cm−1. An menm tan, spectre 1H-NMR li a te kenbe siyal miltiplak pwoton aromatik nan 7.78–8.66 ppm ak pwoton SH nan 3.31 ppm (gade Seksyon Eksperimantal).
Klori akriloil 4 reyaji avèk 1,2-diaminobenzèn, 2-aminotiyofenol, asid antranilik, 1,2-diaminoetan, ak etanolamin kòm 1,4-dinukleofil pou fòme nouvo sistèm etewosiklik (13-16).
Yo te konfime estrikti konpoze ki fèk sentetize sa yo pa analiz espektral ak eleman (gade seksyon eksperimantal la). Yo te jwenn dérivé 2-idroksifenilakrilamid 17 la pa reyaksyon avèk 2-aminofenol kòm yon dinikleyofil (Figi 6), epi yo te konfime estrikti li pa analiz espektral ak eleman. Espèk enfrawouj konpoze 17 la te montre ke siyal C=O ak C≡N yo te parèt nan 1681 ak 2226 cm−1, respektivman. Pandansetan, espèk 1H-NMR li a te kenbe siyal singlet pwoton olefin lan nan 9.19 ppm, epi pwoton OH la te parèt nan 9.82 ppm (gade seksyon eksperimantal la).
Reyaksyon klori asid 4 avèk yon nikleofil (pa egzanp, etilamin, 4-toluidin, ak 4-metoksianilin) ​​nan dioksan kòm yon solvan ak TEA kòm yon katalis nan tanperati chanm te bay dérivés akrilamid cristalline vèt 18, 19a, ak 19b. Done elemantè ak espektral konpoze 18, 19a, ak 19b yo te konfime estrikti dérivés sa yo (gade Seksyon Eksperimantal) (Figi 7).
Apre yo te fin teste aktivite antimikwòb plizyè konpoze sentetik, yo te jwenn diferan rezilta jan yo montre nan Tablo 1 ak Figi 8 (gade fichye figi a). Tout konpoze yo te teste yo te montre diferan degre inibisyon kont bakteri Gram-pozitif MRSA a, alòske bakteri Gram-negatif Escherichia coli a te montre yon rezistans konplè a tout konpoze yo. Konpoze yo te teste yo ka divize an twa kategori ki baze sou dyamèt zòn inibisyon kont MRSA a. Premye kategori a te pi aktif la epi li te konpoze de senk konpoze (6, 7, 10, 13b ak 14). Dyamèt zòn inibisyon konpoze sa yo te pre 4 cm; konpoze ki pi aktif nan kategori sa a se te konpoze 6 ak 13b. Dezyèm kategori a te modera aktif epi li te konpoze de senk lòt konpoze (11, 13a, 15, 18 ak 19a). Zòn inibisyon konpoze sa yo te varye ant 3.3 ak 3.65 cm, ak konpoze 11 ki montre pi gwo zòn inibisyon an ki se 3.65 ± 0.1 cm. Yon lòt bò, dènye gwoup la te genyen twa konpoze (8, 17 ak 19b) ki gen pi ba aktivite antimikwòb la (mwens pase 3 cm). Figi 9 montre distribisyon diferan zòn inibisyon yo.
Plis envestigasyon sou aktivite antimikwòb konpoze yo teste yo te enplike detèminasyon MIC ak MBC pou chak konpoze. Rezilta yo te varye yon ti kras (jan yo montre nan Tablo 2, 3 ak Figi 10 (gade fichye figi a)), ak konpoze 7, 11, 13a ak 15 yo te aparamman reklasifye kòm pi bon konpoze yo. Yo te gen menm valè MIC ak MBC ki pi ba yo (39.06 μg/100 μL). Malgre ke konpoze 7 ak 8 yo te gen valè MIC ki pi ba (9.7 μg/100 μL), valè MBC yo te pi wo (78.125 μg/100 μL). Se poutèt sa, yo te konsidere kòm pi fèb pase konpoze yo te mansyone anvan yo. Sepandan, sis konpoze sa yo te pi efikas nan sa yo teste yo, paske valè MBC yo te anba 100 μg/100 μL.
Konpoze (10, 14, 18 ak 19b) yo te mwens aktif konpare ak lòt konpoze teste yo paske valè MBC yo te varye ant 156 ak 312 μg/100 μL. Nan lòt men an, konpoze (8, 17 ak 19a) yo te mwens pwomètè yo paske yo te gen valè MBC ki pi wo yo (625, 625 ak 1250 μg/100 μL, respektivman).
Finalman, dapre nivo tolerans yo montre nan Tablo 3, konpoze yo teste yo ka divize an de kategori ki baze sou mòd aksyon yo: konpoze ki gen efè bakterisid (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) ak konpoze ki gen efè antibakteri (6, 13b, 14, 17, 19a). Pami yo, konpoze 7, 11, 13a ak 15 yo pi pito, ki montre aktivite touye nan yon konsantrasyon ki ba anpil (39.06 μg/100 μL).
Dis nan trèz konpoze yo teste yo te montre potansyèl kont Staphylococcus aureus (MRSA) ki reziste antibyotik e ki reziste metisilin. Se poutèt sa, yo rekòmande plis tès depistaj ak plis patojèn ki reziste antibyotik (sitou izolat lokal ki kouvri bakteri Gram-pozitif ak Gram-negatif patojèn) ak ledven patojèn, ansanm ak tès sitotoksik sou chak konpoze pou evalye sekirite li.
Yo te fè etid sou docking molekilè pou evalye potansyèl konpoze sentetize yo kòm inibitè pwoteyin 2a ki mare penisilin (PBP2a) nan Staphylococcus aureus rezistan a metisilin (MRSA). PBP2a se yon anzim kle ki enplike nan byosentèz miray selilè bakteri yo, epi inibisyon anzim sa a entèfere ak fòmasyon miray selilè, sa ki finalman mennen nan liz bakteri ak lanmò selilè1. Rezilta docking yo nan Tablo 4 epi yo dekri an plis detay nan fichye done siplemantè a, epi rezilta yo montre ke plizyè konpoze te montre yon gwo afinite lyezon pou PBP2a, patikilyèman rezidi sit aktif kle tankou Lys 273, Lys 316, ak Arg 298. Entèraksyon yo, ki gen ladan lyezon idwojèn ak π-anpile, te trè menm jan ak sa yo ki nan ligand kinazolinòn ko-kristalize (CCL), ki endike potansyèl konpoze sa yo kòm inibitè pisan.
Done docking molekilè yo, ansanm ak lòt paramèt enfòmatik, te sijere fòtman ke inibisyon PBP2a te mekanis kle ki responsab pou aktivite antibakteri ki obsève nan konpoze sa yo. Nòt docking yo ak valè devyasyon kare mwayèn rasin (RMSD) yo te revele plis afinite ak estabilite lyezon an, sa ki sipòte ipotèz sa a. Jan yo montre nan Tablo 4, pandan plizyè konpoze te montre bon afinite lyezon, kèk konpoze (pa egzanp, 7, 9, 10, ak 14) te gen nòt docking ki pi wo pase ligand ko-kristalize a, sa ki endike ke yo ka gen entèraksyon ki pi fò ak rezidi sit aktif PBP2a yo. Sepandan, konpoze ki pi byoaktif yo, 6 ak 13b, te montre nòt docking yon ti kras pi ba (-5.98 ak -5.63, respektivman) konpare ak lòt ligand yo. Sa sijere ke byenke nòt docking yo ka itilize pou predi afinite lyezon, lòt faktè (pa egzanp, estabilite ligand ak entèraksyon molekilè nan anviwònman byolojik la) jwe tou yon wòl kle nan detèmine aktivite antibakteri. Li enpòtan pou note ke valè RMSD tout konpoze sentetize yo te anba 2 Å, sa ki konfime ke pozisyon docking yo estriktirèlman konsistan avèk konfòmasyon lyezon ligand ko-kristalize a, sa ki sipòte plis potansyèl yo kòm inibitè PBP2a pisan.
Malgre ke nòt docking yo ak valè RMS yo bay prediksyon enpòtan, korelasyon ki genyen ant rezilta docking sa yo ak aktivite antimikwòb la pa toujou klè nan premye gade. Malgre ke anpèchman PBP2a a sipòte fòtman kòm yon faktè kle ki enfliyanse aktivite antimikwòb la, plizyè diferans sijere ke lòt pwopriyete byolojik yo jwe yon wòl enpòtan tou. Konpoze 6 ak 13b yo te montre pi gwo aktivite antimikwòb la, ak tou de yon dyamèt zòn inpèchman 4 cm ak pi ba valè MIC (9.7 μg/100 μL) ak MBC (78.125 μg/100 μL), malgre pi ba nòt docking yo konpare ak konpoze 7, 9, 10 ak 14. Sa sijere ke byenke inpèchman PBP2a kontribye nan aktivite antimikwòb, faktè tankou solubilite, byodisponibilite ak dinamik entèraksyon nan anviwònman bakteri a enfliyanse tou aktivite jeneral la. Figi 11 montre pozisyon docking yo, ki endike ke tou de konpoze yo, menm ak nòt lyezon relativman ba, yo toujou kapab kominike avèk rezidi kle PBP2a yo, potansyèlman estabilize konplèks inpèchman an. Sa a mete aksan sou ke pandan ke docking molekilè bay enfòmasyon enpòtan sou inibisyon PBP2a, lòt faktè byolojik yo dwe konsidere pou konprann nèt efè antimikwòb konpoze sa yo nan mond reyèl la.
Lè yo te itilize estrikti kristal PBP2a a (PDB ID: 4CJN), yo te konstwi kat entèraksyon 2D ak 3D konpoze ki pi aktif yo, 6 ak 13b, ki lye ak pwoteyin 2a ki mare penisilin (PBP2a) nan Staphylococcus aureus rezistan a metisilin (MRSA). Kat sa yo konpare modèl entèraksyon konpoze sa yo ak ligand quinazolinone (CCL) ko-kristalize ki te re-akole a, mete aksan sou entèraksyon kle tankou lyezon idwojèn, π-anpile, ak entèraksyon iyonik.
Yo te obsève yon modèl sanblab pou konpoze 7, ki te montre yon nòt docking relativman wo (-6.32) ak yon dyamèt zòn inibisyon menm jan an (3.9 cm) ak konpoze 10. Sepandan, MIC li yo (39.08 μg/100 μL) ak MBC li yo (39.06 μg/100 μL) te siyifikativman pi wo, sa ki endike ke li te bezwen konsantrasyon ki pi wo pou montre efè antibakteri. Sa sijere ke byenke konpoze 7 te montre yon afinite lyezon fò nan etid docking yo, faktè tankou byodisponibilite, absòpsyon selilè, oswa lòt pwopriyete fizikochimik ka limite efikasite byolojik li. Malgre ke konpoze 7 te montre pwopriyete bakterisid, li te mwens efikas nan inibi kwasans bakteri konpare ak konpoze 6 ak 13b.
Konpoze 10 te montre yon diferans ki pi dramatik ak pi gwo nòt docking la (-6.40), sa ki endike yon gwo afinite lyezon ak PBP2a. Sepandan, dyamèt zòn inibisyon li (3.9 cm) te konparab ak konpoze 7, epi MBC li (312 μg/100 μL) te siyifikativman pi wo pase konpoze 6, 7, ak 13b, sa ki endike yon aktivite bakterisid ki pi fèb. Sa sijere ke malgre bon prediksyon docking, konpoze 10 te mwens efikas nan touye MRSA akòz lòt faktè limitatif tankou solubilite, estabilite, oswa pòv pèmeyabilite manbràn bakteri a. Rezilta sa yo sipòte konpreyansyon ke pandan inibisyon PBP2a jwe yon wòl kle nan aktivite antibakteri, li pa eksplike nèt diferans ki genyen nan aktivite byolojik ki obsève nan mitan konpoze teste yo. Diferans sa yo sijere ke plis analiz eksperimantal ak evalyasyon byolojik apwofondi nesesè pou klarifye nèt mekanis antibakteri ki enplike yo.
Rezilta docking molekilè yo nan Tablo 4 ak Fichye Done Siplemantè a mete aksan sou relasyon konplèks ki genyen ant nòt docking yo ak aktivite antimikwòb la. Malgre ke konpoze 6 ak 13b gen nòt docking ki pi ba pase konpoze 7, 9, 10, ak 14, yo montre pi gwo aktivite antimikwòb la. Kat entèraksyon yo (montre nan Figi 11) endike ke malgre nòt lyezon ki pi ba yo, yo toujou fòme lyezon idwojèn enpòtan ak entèraksyon π-anpile ak rezidi kle PBP2a ki ka estabilize konplèks anzim-inibitè a nan yon fason byolojikman benefik. Malgre nòt docking relativman ba 6 ak 13b yo, aktivite antimikwòb amelyore yo sijere ke lòt pwopriyete tankou solubilite, estabilite, ak absòpsyon selilè yo ta dwe konsidere ansanm ak done docking yo lè y ap evalye potansyèl inibitè a. Sa a mete aksan sou enpòtans pou konbine etid docking ak analiz antimikwòb eksperimantal pou evalye avèk presizyon potansyèl terapetik nouvo konpoze yo.
Rezilta sa yo mete aksan sou ke byenke docking molekilè a se yon zouti pwisan pou predi afinite lyezon ak idantifye mekanis inibisyon potansyèl yo, li pa ta dwe konte sou li sèlman pou detèmine efikasite antimikwòb. Done molekilè yo sijere ke inibisyon PBP2a se yon faktè kle ki enfliyanse aktivite antimikwòb la, men chanjman nan aktivite byolojik sijere ke lòt pwopriyete fizikochimik ak farmakokinetik yo dwe optimize pou amelyore efikasite terapetik. Etid nan lavni yo ta dwe konsantre sou optimize estrikti chimik konpoze 7 ak 10 yo pou amelyore byodisponibilite ak absòpsyon selilè, pou asire ke entèraksyon docking fò yo tradui an aktivite antimikwòb reyèl. Pli lwen etid, ki gen ladan byotès adisyonèl ak analiz relasyon estrikti-aktivite (SAR), pral kritik pou pi byen konprann kijan konpoze sa yo fonksyone kòm inibitè PBP2a epi pou devlope ajan antimikwòb ki pi efikas.
Konpoze sentetize apati klori 3-(antrasen-9-il)-2-syanoakriloil 4 la te montre diferan degre aktivite antimikwòb, ak plizyè konpoze ki demontre yon inibisyon siyifikatif nan Staphylococcus aureus rezistan a metisilin (MRSA). Analiz relasyon estrikti-aktivite (SAR) te revele karakteristik estriktirèl kle ki soutann efikasite antimikwòb konpoze sa yo.
Prezans gwoup akrilonitril ak antrasèn yo te pwouve enpòtan pou amelyore aktivite antimikwòb la. Gwoup nitril ki trè reyaktif nan akrilonitril la nesesè pou fasilite entèraksyon ak pwoteyin bakteri yo, kidonk kontribye nan pwopriyete antimikwòb konpoze a. Konpoze ki gen tou de akrilonitril ak antrasèn yo te demontre efè antimikwòb ki pi fò toujou. Aromatisite gwoup antrasèn nan te estabilize konpoze sa yo plis toujou, sa ki te potansyèlman amelyore aktivite byolojik yo.
Entwodiksyon bag etewosiklik yo te amelyore efikasite antibakteri plizyè dérivés anpil. An patikilye, dérivé benzotyazol 13b ak dérivé akrilhidrazid 6 te montre pi gwo aktivite antibakteri ak yon zòn inibisyon apeprè 4 cm. Dérivés etewosiklik sa yo te montre efè byolojik ki pi enpòtan, sa ki endike ke estrikti etewosiklik la jwe yon wòl kle nan efè antibakteri yo. Menm jan an tou, pirimidinetyon nan konpoze 9, tiopirazòl nan konpoze 10, ak bag tetrazin nan konpoze 11 te kontribye nan pwopriyete antibakteri konpoze yo, sa ki plis mete aksan sou enpòtans modifikasyon etewosiklik la.
Pami konpoze sentetize yo, 6 ak 13b te distenge pou ekselan aktivite antibakteri yo. Konsantrasyon minimòm inibitwa (MIC) konpoze 6 la te 9.7 μg/100 μL, epi konsantrasyon minimòm bakterisid la (MBC) te 78.125 μg/100 μL, sa ki mete aksan sou ekselan kapasite li pou elimine Staphylococcus aureus rezistan a metisilin (MRSA). Menm jan an tou, konpoze 13b te gen yon zòn inibisyon 4 cm2 ak valè MIC ak MBC ki ba, sa ki konfime aktivite antibakteri puisan li. Rezilta sa yo mete aksan sou wòl kle gwoup fonksyonèl akriloidrazid ak benzotiazol nan detèmine byoefikasite konpoze sa yo.
Okontrè, konpoze 7, 10, ak 14 yo te montre yon aktivite antibakteri modere ak zòn inibisyon ki sòti nan 3.65 a 3.9 cm3. Konpoze sa yo te bezwen pi gwo konsantrasyon pou touye bakteri yo nèt, jan valè MIC ak MBC relativman wo yo montre sa. Malgre ke konpoze sa yo te mwens aktif pase konpoze 6 ak 13b, yo te toujou montre yon potansyèl antibakteri siyifikatif, sa ki sijere ke enkòporasyon pati akrilonitril ak antrasèn nan bag etewosiklik la kontribye nan efè antibakteri yo.
Konpoze yo gen diferan mòd aksyon, gen kèk ki montre pwopriyete bakterisid e gen lòt ki montre efè bakteriyostatik. Konpoze 7, 11, 13a, ak 15 yo bakterisid epi yo mande pi ba konsantrasyon pou touye bakteri nèt. Okontrè, konpoze 6, 13b, ak 14 yo bakteriyostatik epi yo ka anpeche kwasans bakteri nan pi ba konsantrasyon, men yo mande pi gwo konsantrasyon pou touye bakteri nèt.
An jeneral, analiz relasyon estrikti-aktivite a mete aksan sou enpòtans entwodiksyon pati akrilonitril ak antrasèn ansanm ak estrikti etewosiklik pou reyalize yon aktivite antibakteri siyifikatif. Rezilta sa yo sijere ke optimize konpozan estriktirèl sa yo ak eksplorasyon plis modifikasyon pou amelyore solubilite ak pèmeyabilite manbràn ka mennen nan devlopman medikaman anti-MRSA ki pi efikas.
Tout reyaktif ak solvan yo te pirifye epi seche lè l sèvi avèk pwosedi estanda (El Gomhouria, peyi Lejip). Pwen fizyon yo te detèmine lè l sèvi avèk yon aparèy elektwonik GallenKamp pou mezire pwen fizyon epi yo rapòte san koreksyon. Espèk enfrawouj (IR) yo (cm⁻1) te anrejistre nan Depatman Chimi, Fakilte Syans, Inivèsite Ain Shams lè l sèvi avèk grenn bromi potasyòm (KBr) sou yon espektwomèt Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, Etazini).
Yo te jwenn spèk 1H NMR yo nan 300 MHz lè l sèvi avèk yon espektwomèt GEMINI NMR (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) ak yon espektwomèt BRUKER 300 MHz NMR (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Yo te itilize Tetrametilsilan (TMS) kòm yon estanda entèn avèk dimetil silfoksid deutere (DMSO-d₆). Mezi NMR yo te fèt nan Fakilte Syans, Inivèsite Kayo, Giza, peyi Lejip. Yo te fè analiz elemantè (CHN) lè l sèvi avèk yon analizè elemantè Perkin-Elmer 2400 epi rezilta yo jwenn yo an bon akò ak valè yo kalkile yo.
Yo te chofe yon melanj asid 3 (5 mmol) ak klori tionil (5 ml) nan yon beny dlo a 65 °C pandan 4 èdtan. Yo te retire klori tionil anplis la pa distilasyon anba presyon redwi. Yo te kolekte solid wouj ki te sòti a epi yo te itilize li san plis pirifikasyon. Pwen fizyon: 200-202 °C, sede: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, eteroaromatizasyon). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH antrasèn), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Analist. Kalkile pou C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Jwenn: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Nan 0°C, yo te fonn 4 (2 mmol, 0.7 g) nan dioksan anid (20 ml) epi yo te ajoute idrazin idrat (2 mmol, 0.16 ml, 80%) gout pa gout epi yo te brase pandan 1 èdtan. Yo te kolekte solid presipite a pa filtrasyon epi yo te rekristalize l nan etanòl pou bay konpoze 6.
Kristal vèt, pwen fizyon 190-192℃, sede 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, ka ranplase), 7.69-8.51 (m, 18H, eteroaromatik), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Valè kalkile pou C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Jwenn: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Fonn 4 (2 mmol, 0.7 g) nan 20 ml solisyon dioksan anid (ki gen kèk gout trietilamin), ajoute fenilidrazin/2-aminopiridin (2 mmol) epi brase nan tanperati chanm pandan 1 ak 2 èdtan, respektivman. Vide melanj reyaksyon an nan glas oswa dlo epi asidifye ak asid idroklorik dilye. Filtre solid ki separe a epi rekristalize nan etanòl pou jwenn 7 epi rekristalize nan benzèn pou jwenn 8.
Kristal vèt, pwen fizyon 160-162℃, sede 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, ka ranplase), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, etewaromatik); Valè kalkile pou C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Jwenn: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
Yo te fonn 4 (2 mmol, 0.7 g) nan 20 ml solisyon dioksan anid (ki gen kèk gout triyetilamin), yo te ajoute 2-aminopiridin (2 mmol, 0.25 g) epi yo te brase melanj lan nan tanperati chanm pandan 2 èdtan. Yo te vide melanj reyaksyon an nan dlo glas epi yo te asidifye l avèk asid idroklorik dilye. Yo te filtre presipite ki te fòme a epi yo te rekristalize l nan benzèn, sa ki te bay kristal vèt 8 ak yon pwen fizyon 146-148 °C ak yon sede 82.5%; spectre enfrawouj (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, ka ranplase), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, eteroaromatizasyon); Kalkile pou C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Jwenn: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Konpoze 4 (2 mmol, 0.7 g) te fonn nan 20 ml dioksan sèk (ki gen kèk gout trietilamin ak 2 mmol tioure/semikarbazid) epi chofe anba refli pandan 2 èdtan. Solvan an te evapore anba vid. Rezidi a te rekristalize nan dioksan pou bay yon melanj.