Mèsi paske ou te vizite nature.com. Vèsyon navigatè w ap itilize a gen yon sipò CSS limite. Pou pi bon eksperyans lan, nou rekòmande pou w itilize dènye vèsyon navigatè a (oswa dezaktive mòd konpatibilite nan Internet Explorer). Anplis de sa, pou asire sipò kontinyèl, sit sa a p ap gen ladan estil oswa JavaScript.
Etid sa a rapòte yon metòd trè efikas pou sentèz benzoksazòl lè l sèvi avèk katechol, aldeid ak asetat amonyòm kòm matyè premyè atravè yon reyaksyon kouplaj nan etanòl ak ZrCl4 kòm katalis. Yon seri benzoksazòl (59 kalite) te sentetize avèk siksè pa metòd sa a nan rannman jiska 97%. Lòt avantaj apwòch sa a gen ladan sentèz gwo echèl ak itilizasyon oksijèn kòm yon ajan oksidan. Kondisyon reyaksyon modere yo pèmèt fonksyonalizasyon ki vin apre, ki fasilite sentèz divès dérivés ak estrikti byolojikman enpòtan tankou β-laktam ak etewosikl kinolin.
Devlopman nouvo metòd sentèz òganik ki ka simonte limitasyon yo genyen nan jwenn konpoze ki gen anpil valè epi ogmante divèsite yo (pou louvri nouvo domèn aplikasyon potansyèl) te atire anpil atansyon ni nan domèn akademik la ni nan endistri a1,2. Anplis gwo efikasite metòd sa yo, respè anviwònman an nan apwòch y ap devlope yo pral yon avantaj enpòtan tou3,4.
Benzoksazòl yo se yon klas konpoze etewosiklik ki te atire anpil atansyon akòz aktivite byolojik rich yo. Yo rapòte ke konpoze sa yo posede aktivite antimikwòb, newoprotektè, antikanserèz, antiviral, antibakteri, antifonjik, ak anti-enflamatwa5,6,7,8,9,10,11. Yo lajman itilize tou nan divès domèn endistriyèl tankou famasi, sansorrik, agrochimi, ligand (pou kataliz metal tranzisyon), ak syans materyèl12,13,14,15,16,17. Akòz pwopriyete chimik inik yo ak adaptabilite yo, benzoksazòl yo te vin blòk konstriksyon enpòtan pou sentèz anpil molekil òganik konplèks18,19,20. Sa ki enteresan, kèk benzoksazòl se pwodwi natirèl enpòtan ak molekil ki enpòtan nan domèn famasi, tankou nakijinol21, boxazomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 ak neosalvianene (Figi 1A)26.
(A) Egzanp pwodui natirèl ak konpoze bioaktif ki baze sou benzoksazòl. (B) Kèk sous natirèl katechòl.
Katekòl yo lajman itilize nan plizyè domèn tankou famasi, pwodui kosmetik ak syans materyèl27,28,29,30,31. Katekòl yo te montre tou ke yo posede pwopriyete antioksidan ak anti-enflamatwa, sa ki fè yo kandida potansyèl kòm ajan terapetik32,33. Pwopriyete sa a te mennen nan itilizasyon li nan devlopman pwodui kosmetik anti-aje ak pwodui swen pou po34,35,36. Anplis de sa, katechòl yo te montre yo se prekisè efikas pou sentèz òganik (Figi 1B)37,38. Gen kèk nan katechòl sa yo ki abondan anpil nan lanati. Se poutèt sa, itilizasyon li kòm yon matyè premyè oswa materyèl depa pou sentèz òganik ka enkòpore prensip chimi vèt "itilizasyon resous renouvlab". Plizyè wout diferan te devlope pou prepare konpoze benzoksazòl fonksyonalize7,39. Fonksyonalizasyon oksidatif lyezon C(aryl)-OH katechòl yo se youn nan apwòch ki pi enteresan ak nouvo pou sentèz benzoksazòl yo. Egzanp apwòch sa a nan sentèz benzoksazòl yo se reyaksyon katechòl ak amin40,41,42,43,44, ak aldeid45,46,47, ak alkòl (oswa etè)48, ansanm ak ketonn, alken ak alkin (Figi 2A)49. Nan etid sa a, yo te itilize yon reyaksyon milti-konpozan (MCR) ant katechòl, aldeid ak asetat amonyòm pou sentèz benzoksazòl yo (Figi 2B). Yo te fè reyaksyon an lè l sèvi avèk yon kantite katalitik ZrCl4 nan yon sòlvan etanòl. Remake byen ke ZrCl4 ka konsidere kòm yon katalis asid Lewis vèt, li se yon konpoze mwens toksik [LD50 (ZrCl4, oral pou rat) = 1688 mg kg−1] epi li pa konsidere kòm trè toksik50. Katalis zirkonyòm yo te itilize avèk siksè tou kòm katalis pou sentèz divès konpoze òganik. Pri ki ba yo ak gwo estabilite yo nan dlo ak oksijèn fè yo katalis pwomèt nan sentèz òganik51.
Pou jwenn kondisyon reyaksyon ki apwopriye yo, nou te chwazi 3,5-di-tert-butilbenzèn-1,2-diol 1a, 4-metoksibenzaldeyid 2a ak sèl amonyòm 3 kòm reyaksyon modèl epi nou te fè reyaksyon yo an prezans diferan asid Lewis (LA), diferan solvan ak tanperati pou sentetize benzoksazòl 4a (Tablo 1). Pa gen okenn pwodwi ki te obsève an absans katalis (Tablo 1, antre 1). Apre sa, nou te teste 5 mol % diferan asid Lewis tankou ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 ak MoO3 kòm katalis nan solvan EtOH epi nou te jwenn ke ZrCl4 se te pi bon an (Tablo 1, antre 2-8). Pou amelyore efikasite a, nou te teste plizyè solvan tankou dioksan, asetonitril, asetat etilik, dikloroetan (DCE), tetraidrofuran (THF), dimetilfòmamid (DMF) ak dimetil silfoksid (DMSO). Rannman tout solvan yo teste yo te pi ba pase etanòl la (Tablo 1, antre 9-15). Itilizasyon lòt sous nitwojèn (tankou NH4Cl, NH4CN ak (NH4)2SO4) olye de asetat amonyòm pa t amelyore rannman reyaksyon an (Tablo 1, antre 16-18). Lòt etid yo te montre ke tanperati ki anba ak ki pi wo pase 60 °C pa t amelyore rannman reyaksyon an (Tablo 1, antre 19 ak 20). Lè yo te chanje chaj katalis la a 2 ak 10 mol %, rannman yo te 78% ak 92%, respektivman (Tablo 1, antre 21 ak 22). Rannman an te diminye lè reyaksyon an te fèt anba atmosfè nitwojèn, sa ki endike ke oksijèn atmosferik la ka jwe yon wòl kle nan reyaksyon an (Tablo 1, antre 23). Ogmante kantite asetat amonyòm pa t amelyore rezilta reyaksyon an e li te menm diminye rannman an (Tablo 1, antre 24 ak 25). Anplis de sa, pa gen okenn amelyorasyon nan sede reyaksyon an ki te obsève lè yo ogmante kantite katechol la (Tablo 1, antre 26).
Apre yo te fin detèmine kondisyon reyaksyon optimal yo, yo te etidye adaptabilite ak aplikabilite reyaksyon an (Figi 3). Piske alkin ak alken yo gen gwoup fonksyonèl enpòtan nan sentèz òganik epi yo fasil pou plis derivatizasyon, yo te sentetize plizyè dérivés benzoksazòl ak alken ak alken (4b–4d, 4f–4g). Lè yo te itilize 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-3-carbaldehyde kòm substrat aldeid la (4e), sede a te rive nan 90%. Anplis de sa, yo te sentetize benzoksazòl alkil halo-ranplase nan gwo sede, ki ka itilize pou ligasyon ak lòt molekil ak plis derivatizasyon (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)oksi)benzaldeyid ak 4-(benziloksi)benzaldeyid te bay benzoksazòl korespondan yo 4j ak 4k nan gwo sede, respektivman. Avèk metòd sa a, nou te reyisi sentetize dérivés benzoksazòl (4l ak 4m) ki genyen pati kinolòn53,54,55. Yo te sentetize benzoksazòl 4n ki genyen de gwoup alkin nan yon sede 84% apati benzaldeid 2,4-ranplase. Yo te sentetize konpoze bisiklik 4o ki genyen yon etewosikl indol avèk siksè nan kondisyon optimize. Yo te sentetize konpoze 4p lè l sèvi avèk yon substra aldeid tache ak yon gwoup benzonitril, ki se yon substra itil pou preparasyon sipramolekil (4q-4r)56. Pou mete aksan sou aplikabilite metòd sa a, yo te demontre preparasyon molekil benzoksazòl ki genyen pati β-laktam (4q-4r) nan kondisyon optimize atravè reyaksyon β-laktam fonksyonalize ak aldeid, katekol, ak asetat amonyòm. Eksperyans sa yo demontre ke nouvo apwòch sentetik la ka itilize pou fonksyonalizasyon molekil konplèks nan dènye etap.
Pou nou demontre plis adaptabilite ak tolerans metòd sa a anvè gwoup fonksyonèl yo, nou te etidye plizyè aldeid aromatik tankou gwoup ki bay elektwon, gwoup ki retire elektwon, konpoze etewosiklik, ak idrokarbur aromatik polisiklik (Figi 4, 4s–4aag). Pa egzanp, yo te konvèti benzaldeid an pwodui yo vle a (4s) nan yon sede izole 92%. Yo te konvèti avèk siksè aldeid aromatik ak gwoup ki bay elektwon (tankou -Me, izopropil, tert-butil, idroksil, ak para-SMe) an pwodui korespondan yo nan ekselan sede (4t–4x). Substra aldeid ki bloke esterikman te kapab jenere pwodui benzoksazòl (4y–4aa, 4al) nan bon pou rive nan ekselan sede. Itilizasyon benzaldeid meta-ranplase (4ab, 4ai, 4am) te pèmèt preparasyon pwodui benzoksazòl nan gwo sede. Aldeid alojene tankou (-F, -CF3, -Cl ak Br) te bay benzoksazòl korespondan yo (4af, 4ag ak 4ai-4an) nan rannman satisfezan. Aldeid ki gen gwoup ki retire elektwon (pa egzanp -CN ak NO2) te reyaji byen tou epi yo te bay pwodwi yo vle yo (4ah ak 4ao) nan gwo rannman.
Seri reyaksyon yo itilize pou sentèz aldeid a ak b. a Kondisyon reyaksyon: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) ak ZrCl4 (5 mol%) te reyaji nan EtOH (3 mL) a 60 °C pandan 6 èdtan. b Rannman an koresponn ak pwodwi izole a.
Aldeid aromatik polisiklik tankou 1-naftaldeyid, antrasèn-9-karboksaldeyid ak fenantren-9-karboksaldeyid te kapab jenere pwodwi 4ap-4ar yo vle yo nan gwo rannman. Plizyè aldeid aromatik etewosiklik tankou pirol, indol, piridin, furan ak tyofèn te tolere kondisyon reyaksyon yo byen epi yo te kapab jenere pwodwi korespondan yo (4as-4az) nan gwo rannman. Yo te jwenn benzoksazòl 4aag nan yon rannman 52% lè yo te itilize aldeid alifatik korespondan an.
Rejyon reyaksyon lè l sèvi avèk aldeid komèsyal yo a, b. a Kondisyon reyaksyon: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) ak ZrCl4 (5 mol %) te reyaji nan EtOH (5 mL) a 60 °C pandan 4 èdtan. b Rannman an koresponn ak pwodwi izole a. c Reyaksyon an te fèt a 80 °C pandan 6 èdtan; d Reyaksyon an te fèt a 100 °C pandan 24 èdtan.
Pou nou pi byen montre adaptabilite ak aplikabilite metòd sa a, nou te teste plizyè katechòl sibstitye tou. Kateòl monosibstitye tankou 4-tert-butilbenzèn-1,2-dyòl ak 3-metoksibenzèn-1,2-dyòl te byen reyaji ak pwotokòl sa a, sa ki te bay benzoksazòl 4aaa–4aac nan yon sede 89%, 86%, ak 57% respektivman. Yo te sentetize avèk siksè kèk benzoksazòl polisibstitye lè yo te itilize katechòl polisibstitye korespondan yo (4aad–4aaf). Yo pa t jwenn okenn pwodwi lè yo te itilize katechòl sibstitye ki pa gen anpil elektwon tankou 4-nitrobenzèn-1,2-dyòl ak 3,4,5,6-tetrabromobenzèn-1,2-dyòl (4aah–4aai).
Sentèz benzoksazòl la nan kantite gram te akonpli avèk siksè nan kondisyon optimize, epi konpoze 4f la te sentetize nan yon sede izole 85% (Figi 5).
Sentèz benzoksazòl 4f sou yon echèl gram. Kondisyon reyaksyon: 1a (5.0 mmol), 2f (5.0 mmol), 3 (5.0 mmol) ak ZrCl4 (5 mol%) te reyaji nan EtOH (25 mL) a 60 °C pandan 4 èdtan.
Baze sou done literati yo, yo te pwopoze yon mekanis reyaksyon rezonab pou sentèz benzoksazòl ki soti nan katekol, aldeid, ak asetat amonyòm an prezans katalis ZrCl4 (Figi 6). Katekòl ka kelate zirkonyòm lè li kowòdone de gwoup idroksil pou fòme premye nwayo sik katalitik la (I)51. Nan ka sa a, pati semikinòn (II) a ka fòme atravè tautomerizasyon enol-keto nan konplèks I58. Gwoup karbonil ki fòme nan entèmedyè (II) a aparamman reyaji avèk asetat amonyòm pou fòme imin entèmedyè (III) 47. Yon lòt posibilite se ke imin (III^), ki fòme pa reyaksyon aldeid la avèk asetat amonyòm, reyaji avèk gwoup karbonil la pou fòme imin-fenol entèmedyè (IV) 59,60. Apre sa, entèmedyè (V) a ka sibi siklizasyon entramolekilè40. Finalman, entèmedyè V a okside avèk oksijèn atmosferik, sa ki bay pwodwi yo vle a 4 epi ki libere konplèks zirkonyòm nan pou kòmanse pwochen sik la61,62.
Tout reyaktif ak solvan yo te achte nan sous komèsyal yo. Tout pwodwi li te ye yo te idantifye pa konparezon ak done espektral ak pwen fizyon echantiyon yo teste yo. Yo te anrejistre espèk 1H NMR (400 MHz) ak 13C NMR (100 MHz) sou yon enstriman Brucker Avance DRX. Pwen fizyon yo te detèmine sou yon aparèy Büchi B-545 nan yon kapilè ouvè. Tout reyaksyon yo te kontwole pa kromatografi kouch mens (TLC) lè l sèvi avèk plak jèl silica (jèl silica 60 F254, Merck Chemical Company). Analiz elemantè a te fèt sou yon mikwoanalizè PerkinElmer 240-B.
Yo te brase yon solisyon katechol (1.0 mmol), aldeid (1.0 mmol), asetat amonyòm (1.0 mmol) ak ZrCl4 (5 mol %) nan etanòl (3.0 mL) youn apre lòt nan yon tib ouvè nan yon beny lwil a 60 °C anba lè pandan tan ki nesesè a. Yo te kontwole pwogrè reyaksyon an pa kromatografi kouch mens (TLC). Apre reyaksyon an te fini, yo te refwadi melanj ki te sòti a nan tanperati chanm epi yo te retire etanòl la anba presyon redwi. Yo te delye melanj reyaksyon an ak EtOAc (3 x 5 mL). Apre sa, yo te seche kouch òganik yo konbine sou Na2SO4 anid epi yo te konsantre yo anba vid. Finalman, yo te pirifye melanj brit la pa kromatografi kolòn lè l sèvi avèk etè petwòl/EtOAc kòm elyan pou bay benzoksazòl 4 pi.
An rezime, nou devlope yon nouvo pwotokòl modere, epi ekolojik pou sentèz benzoksazòl atravè fòmasyon sekansyèl lyezon CN ak CO an prezans katalis zirkonyòm. Anba kondisyon reyaksyon optimize yo, yo te sentetize 59 benzoksazòl diferan. Kondisyon reyaksyon yo konpatib ak divès gwoup fonksyonèl, epi yo te sentetize avèk siksè plizyè nwayo byoaktif, sa ki endike gwo potansyèl yo pou fonksyonalizasyon apre sa. Se poutèt sa, nou devlope yon estrateji efikas, senp epi pratik pou pwodiksyon an gwo echèl divès dérivés benzoksazòl ki soti nan katechòl natirèl anba kondisyon ekolojik lè l sèvi avèk katalis ki pa koute chè.
Tout done yo jwenn oswa analize pandan etid sa a enkli nan atik sa a ki pibliye ak nan dosye Enfòmasyon Siplemantè li yo.
Nicolaou, Kansas City. Sentèz òganik: atizay ak syans pou kopye molekil byolojik yo jwenn nan lanati epi kreye molekil menm jan an nan laboratwa. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Devlopman nouvo metòd sentèz òganik selektif modèn: jwenn molekil fonksyonalize ak presizyon atomik. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Chimi vèt: Fondasyon pou yon avni dirab. Òganik, Pwosesis, Rechèch ak Devlopman 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Tandans ak opòtinite nan sentèz òganik: eta endikatè rechèch mondyal yo ak pwogrè nan presizyon, efikasite, ak chimi vèt. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ ak Trost, BM Green sentèz chimik. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. ak Ozgen-Ozgakar, S. Sentèz, koneksyon molekilè ak evalyasyon anti-bakteri nouvo dérivés benzoksazòl. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. ak Irfan, A. Transfòmasyon sentetik ak byotèstaj dérivés benzoksazòl: yon revizyon. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. ak Ukarturk, N. Sentèz ak relasyon estrikti-aktivite nouvo dérivés benzoxazol polisibstitye ki aktif kont antimikwòb. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. ak Yalcin, I. Sentèz kèk dérivés benzoksazòl, benzimidazòl, benzotiyazòl ak oksazolo(4,5-b)piridin ki sibstitye 2,5,6 ak aktivite inibitwa yo kont transcriptase envès VIH-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Sentèz kèk nouvo dérivés benzoxazol ak etid sou aktivite antikanser yo. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Yo te sentetize kèk nouvo dérivés benzoksazòl kòm ajan antikanserèz, anti-VIH-1, ak antibakteri. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS ak Bunch, L. Aplikasyon benzoksazòl ak oksazolopiridin nan rechèch chimi medsinal. Jounal Ewopeyen Chimi Medisinal 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Yon nouvo kemosansè makrosiklik fliyoresan ki baze sou benzoxazolyl pou deteksyon optik Zn2+ ak Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Pwogrè nan etid dérivés benzothiazole ak benzoxazole nan devlopman pestisid. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. De konplèks Cu(I) konstwi avèk diferan ligand benzoksazòl N-etewosiklik: sentèz, estrikti, ak pwopriyete fliyoresans. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, ak Muldoon, MJ Mekanis oksidasyon katalitik styrene pa oksijene idwojèn an prezans konplèks paladyòm(II) katyonik. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, ak Ishida, H. Rezin benzoksazòl: Yon nouvo klas polimè tèrmosetabl ki sòti nan rezin benzoksazin entelijan. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. ak Maiti, D. Sentèz 1,3-benzoksazòl fonksyonalize ak C2 atravè yon apwòch aktivasyon C–H katalize pa metal tranzisyon. Chimi – Yon Jounal Ewopeyen 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Pwogrè resan nan devlopman konpoze famakolojikman aktif ki gen skelèt benzoksazòl. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK ak Yeung, KY. Revizyon patant sou eta devlopman aktyèl medikaman benzoksazòl la. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Benzoksazòl seskwitèpenoid ak kinòn seskwitèpenoid ki soti nan eponj maren Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, ak Kakisawa, H. Estrikti nouvo antibyotik boksazomisin a, B, ak CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, ak Occolowitz, JL Estrikti iyonofò katyonik divalan A23187 la. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: yon premye estabilizatè transtiretin nan klas li pou tretman kadyomyopati amiloyid transtiretin. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. ak Prabakar, K. Streptomyces anba kondisyon anviwònman ekstrèm: Yon sous potansyèl pou nouvo medikaman antimikwòb ak antikanser? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. ak Sasmal, S. Alkaloid benzoksazòl: prezans, chimi ak byoloji. Chimi ak Biyoloji Alkaloid 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Lyezon byonik anba dlo ak retire adezif sou demann. Chimi Aplike 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, ak Messersmith, PB Chimi sifas enspire pa moul pou kouch miltifonksyonèl. Syans 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., ak Wojtczak, A. Ajisteman potansyèl redoks ak aktivite katalitik yon nouvo konplèks Cu(II) lè l sèvi avèk O-iminobenzosemiquinone kòm yon ligand depo elektwon. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL ak Serra, G. Wòl dopamin nan mekanis aksyon antidepresè yo. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).